神经系统疾病的干细胞治疗

2021-03-05

干细胞可是一个大家族。根据干细胞的分化能力，可以分为全能干细胞、多能干细胞和专能干细胞。多能干细胞，以胚胎干细胞和诱导多能干细胞为代表。专能干细胞，包括造血干细胞，各种来源的间充质干细胞，神经干细胞，皮肤干细胞，以及各种组织干细胞等。

2006年，Shinya Yamanka发现诱导多能干细胞（iPSC），iPSC解决了伦理学争论，可以从患者自身的细胞产生多能干细胞，但在将 iPSCs 衍生的细胞应用于细胞治疗之前，仍然需要解决许多挑战。这些挑战包括检测和去除未完全诱导分化的细胞，解决产生的细胞中的基因组和表观遗传学的改变以及克服移植时可能出现的致瘤性等。

干细胞临床试验研究进展

近几年，干细胞基础研究及临床试验发展火热。迄今为止，在美国ClinicalTrials.gov上，已注册了超过3,000项涉及使用成体干细胞的临床试验，III期临床试验及以上262个。适应症涉及神经性疾病、心血管疾病、糖尿病、血液病和癌症等多个不同领域。
截止目前，CDE已受理18项干细胞药物临床试验申请，13项已通过默示。

神经系统疾病的干细胞研究进展

神经系统疾病包括中枢和外周神经系统疾病。与其他治疗领域相比，改进治疗的药物批准率仍然较低。干细胞疗法给神经系统疾病治疗提供了希望。迄今为止，已有超过200项应用各种干细胞方法治疗神经系统疾病的临床研究被注册，主要为多发性硬化症、中风、帕金森和脊髓损伤。
干细胞在中枢神经系统疾病治疗上有多种治疗潜力，可以通过几种途径进行神经损伤修复（图2）：
a.移植的干细胞可以迁移到损伤的神经部位，通过细胞替代作用更换机体已经死亡或受损伤的神经细胞，修复受损神经网络；
b.移植的干细胞可以分泌大量活性因子和营养因子，激活神经细胞，促进新细胞的再生和重建；分泌血管生成因子，促进病变部位血管生成；
c.可进行免疫调节，干细胞可以调节免疫细胞到达病理部位的数量并且分泌不同水平的细胞因子相互影响，起到抗炎的保护作用；

干细胞治疗帕金森病

目前，应用于帕金森病临床治疗研究的干细胞主要有神经干细胞、胚胎干细胞、间充质干细胞和诱导多能干细胞等。目前，大部分学者认为iPSC为帕金森病最有前景的干细胞选择。
在2018年8月，日本京都大学团队被批准了首个使用iPSC治疗PD的临床试验，该试验招募了7名患有中度PD的患者，使用同种异体的iPSC产生多巴胺能前体细胞，然后通过特殊装置将其手术移植到患者的大脑中，同时给予免疫抑制剂药物以避免免疫排斥反应，截至目前试验初步结果表明该治疗的安全性，研究人员表示，如果这项试验顺利进行，根据日本的再生药物快速审批制度，最早在2023年该药物就可以出售给患者。
国内尚未开展使用iPSC的临床试验，已发生的试验大多使用脐带间充质干细胞和自体骨髓干细胞，还有一项基于胚胎干细胞来源的细胞治疗。在clinical trials上搜索“stem celltherapy”及“Parkinson’s Disease”,可搜集23个临床试验，多数处于临床I/II期阶段，一个处于临床II/III期阶段，该试验为苏州大学第二附属医院的神经干细胞试验，采用鼻腔给药，暂未查及临床结果。

干细胞渐冻人症（ALS）

肌萎缩侧索硬化症（ALS，俗称渐冻人症）是一种进行性神经系统疾病，可攻击大脑皮质、脑干和脊髓神经细胞。
治疗ALS的第一个尝试是通过在小鼠模型中移植MSCs，该试验结果证明干细胞治疗ALS是有希望的，将干细胞注射到小鼠脊髓中可以延迟ALS的发生，提高生存率。Neuronata-R于2014年7月被韩国食品与药品安全部获准上市，并于2015年2月投放市场，但至今未开展三期临床试验。目前在进行的临床试验几乎都为基于安全性的研究，尚未有证明有效性的临床最终试验结果。
值得注意的一点是，尽管临床前研究报告说，来自未患病个体的细胞要优于ALS患者的细胞，但大多数临床试验都采用了自体移植，这可能解释了ALS缺乏优秀有效性数据的问题。
在clinical trials上搜索“stem celltherapy”及“ALS”，可查及25个正在进行的临床试验，其中进展最快的为NurOwn® (MSC-NTF)，处于临床III期。

干细胞治疗中风

目前，中风是干细胞治疗适应症中最适合的中枢神经系统疾病之一。在ClinicalTrials.gov上搜索“stroke”，“brain”和“transplantation”后，可查及45项临床试验。在近70％的试验中，使用了MSCs或相关细胞。
中风患者的包括中枢神经元，星形胶质细胞，少突胶质细胞和其他细胞在内的多种细胞在中风发作后突然死亡，并且随后可发生继发性损伤导致更多的细胞变性。因此，中风的恢复与帕金森的不同之处在于，需要再生多种类型的细胞，细胞间的相互作用被视作再生的关键。在现有情况下，高质量且持续的细胞再生非常困难，并且阻止神经元-胶质细胞-血管单位死亡的目标对于设计干细胞治疗的再生医学至关重要。
间充质干细胞（MSCs）已经显示出在再生神经元-胶质细胞-血管单位方面再生的希望。MSCs治疗中风的优点是：
a.可从骨髓中快速分离。
b.在体外培养中高效扩增，可大量获得细胞。
c.易于体外培养。
d.即使在中风的急性期，也适合自体移植。
e.具有神经营养作用。
MSCs的治疗作用可能是多种再生机制共同作用，包括血管生成，抗炎，抗凋亡，神经细胞再生以及细胞迁移和分化。