除细胞核DNA外,线粒体DNA也参与衰老过程，mtDNA聚合酶γ缺陷小鼠表现为早衰和寿命缩短，然而，其修复机制不如细胞核DNA完整，它的早期突变会导致多克隆增殖，进而损伤多组织呼吸链，加速衰老。此外，核纤层作为核膜和染色质的支架也在衰老中起重要作用，如核纤层中编码蛋白基因LMNA突变可导致哈钦森-吉尔福德早衰综合征等。大量证据表明，衰老与基因组失稳相关，在老年个体中尤其显著，且通过人工诱导基因损伤会加速衰老，并引发多种人类早衰综合征。

随着年龄增长，DNA损伤的积累会随机影响基因组，而端粒作为覆盖每个染色体臂末端的核蛋白结构，特别易受到增龄性损伤。当端粒因细胞分裂持续缩短时，会加剧体内细胞的凋亡和死亡，最终导致机体衰老，而通过实验干预这一过程，可使细胞规避衰老，并实现无限增殖。有研究表明，通过激活端粒酶逆转录酶，可以增加端粒酶的产生，减慢端粒缩短进程，进而延缓衰老。总之，端粒伴随着机体衰老而持续缩短，而通过实验手段干预则可实现延缓衰老。

基因组的稳定除受DNA突变影响外，也受异常的表观遗传学影响。组蛋白修饰、DNA 甲基化以及染色质重塑等均可以调控基因表达并参与许多疾病发生。在不同物种衰老过程中发现包括组蛋白H4K16乙酰化，H3K9和H3K27低甲基化，H3K4和H4K20高甲基化等多个表观遗传改变，这些改变在相应酶和蛋白的参与下完成，并通过调节酶活性，影响衰老相关疾病的表观遗传变化，甚至直接参与衰老。相比组蛋白修饰与衰老的联系，DNA甲基化与衰老的关系更复杂。